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         新聞公告  
        頭孢菌素類仿製葯的雜質譜研究
        2018-11-12         
        頭孢菌素仿製品種需按照ICH的雜質研究指導原則和EMA的《抗生素有關物質標準制訂指導原則》相關要求,對每一個品種進行相應的雜質譜研究。但國內仿製品種眾多,且頭孢菌素雜質譜的研究具有量少且不穩定的特點。按照傳統的製備分離方法,工作繁雜且有效性差。本論文結合已上市品種的雜質研究信息,根據共有的降解反應機理,採用柱切換-液質聯用的方法,分別對已知結構信息雜質、未知結構信息雜質中異構體雜質、聚合物雜質分別進行研究。建立雜質研究決策樹,並提出相關研究規則,其主要內容分為三個部分:1.採用柱切換-LC/MS/MSn和柱切換-HRMS技術對頭孢孟多酯鈉、頭孢唑肟鈉混合雜質對照品、頭孢替唑鈉混合雜質對照品、頭孢曲松鈉混合雜質對照品進行系統研究。建立了頭孢菌素類仿製藥物已知結構信息雜質研究的決策樹:利用雜質譜分析確定雜質數目,通過降解試驗來判斷是工藝雜質或者是降解雜質,採用LC/MS技術確定目標雜質分子量,並根據原料葯的質譜裂解規律分析,推測雜質的可能結構,最後通過高分辨質譜確證元素組成,確證雜質結構式。2.採用製備液相富集異構體雜質,利用光譜、質譜和核磁共振技術對頭孢孟多酯鈉、頭孢唑肟鈉混合雜質對照品、頭孢替唑鈉混合雜質對照品、頭孢曲松鈉混合雜質對照品中異構體雜質進行系統研究。根據實驗方法及研究結果,建立頭孢菌素類仿製藥物未知結構信息雜質—異構體雜質研究的決策樹:利用液質方法確定雜質為異構體,結合紫外光譜數據,判斷最大吸收波長是否一致,如果不一致,且發生藍移,推測為△-3異構體雜質,利用多級質譜中存在的特徵性碎片離子,驗證雜質為△-3異構體;如果一致,結合結構特點和降解試驗來判斷異構體雜質種類:光降解試驗產生順反異構體,部分頭孢菌素品種通過二級質譜的特徵碎片離子可確證結構;鹼性降解試驗產生RS異構體,其他降解試驗產生側鏈異構體,利用光譜和質譜技術不能確證分析雜質結構,可通過製備液相富集純化目標雜質,利用核磁技術確證結構。3.利用中國藥典的頭孢菌素類有關物質檢查方法,調整有機相比例,通過柱切換-LC/MS/MSn技術研究頭孢唑肟鈉、頭孢氨苄、頭孢嗪咪鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢西丁鈉中二聚體雜質,推測各類型聚合物雜質的聚合方式,對聚合雜質類型進行總結。建立十八烷基硅膠柱對聚合物的檢查方法,經方法學驗證,所建立的方法可滿足二聚體雜質的有關物質檢查。根據研究內容,分別建立各類雜質研究決策樹,並提出研究規則:規則1.如果雜質峰的保留時間,UV光譜和MS信息(分子量和二級質譜碎片)與對照品相同,則認為雜質與對照品結構一致。規則2.對工藝雜質(反應前體、起始物、中間體),如可以獲得實物,可參照規則1確認結構:如無法獲得實物,應結合MS裂解規律和HRMS數據對結構進行確證。規則3.對降解雜質,如具降解反應機理明確,如β-內醯胺開環、3位側鏈水解等,可根據反應機理設計加速試驗驗證降解物是否符合已知的降解機理,並參照規則2對結構進行確證。規則4.對異構體雜質,除了△3異構和7位具有氨噻肟結構的頭孢菌素的反式異構,可通過光譜、質譜技術確證結構外,其他還需要結合NMR等分析結果確證結構;對R、S異構體至少需要H1 NMR數據確證異構位點。規則5.建立十八烷基硅膠柱檢查聚合雜質方法,可通過柱切換—LC/MS/MSn可確定其類型(二聚體、三聚體),並經柱切換—HRMS技術驗證結構,但無法判斷其聚合位點。本論文的研究內容是β-內醯胺類抗生素雜質譜研究中的一部分,本研究內容有助於藥物分析工作者快速、準確、有效的分析頭孢菌素類仿製葯的雜質譜,有利於國內頭孢菌素類仿製葯的質量標準提高,快速提升國內製葯企業的仿製葯生產水平,保障頭孢類藥物用藥的安全性和有效性。
        【學位授予單位】:台湾協和醫學院

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